Nahat

Genetika dan kanker - sindrom kanker ovarium payudara herediter (brca1 / brca2)

Apa itu sindroma ovarium payudara herediter (HBOC)?

Sindroma ovarium payudara herediter (HBOC) ditandai dengan ciri-ciri berikut dalam keluarga:

  • Usia dini onset kanker payudara (seringkali sebelum usia 50)

  • Riwayat keluarga kanker payudara dan ovarium

  • Peningkatan kemungkinan kanker bilateral (kanker yang berkembang di kedua payudara, atau kedua indung telur, secara mandiri) atau individu dengan kanker payudara dan ovarium.

  • Pola warisan autosom dominan (transmisi vertikal melalui sisi ibu atau ayah keluarga)

  • Peningkatan insiden tumor organ spesifik lainnya, seperti prostat

Faktor lain yang meningkatkan kemungkinan keluarga memiliki sindroma kanker ovarium payudara herediter meliputi:

Apa itu gen brca1 & brca2?

Pada tahun 1990, studi keterkaitan DNA pada keluarga besar dengan karakteristik di atas mengidentifikasi gen pertama yang terkait dengan kanker payudara. Ilmuwan menyebut gen ini "kanker payudara 1" atau BRCA1 (diucapkan brak-eh). BRCA1 terletak pada kromosom 17. Mutasi pada gen ditransmisikan dalam pola dominan autosom dalam keluarga.

Karena jelas bahwa tidak semua keluarga kanker payudara terhubung dengan BRCA1, penelitian berlanjut dan pada tahun 1994, ilmuwan menemukan gen lain (mirip dengan BRCA1) dan menamakannya BRCA2. BRCA2 terletak pada kromosom 13. Mutasi pada gen ini juga ditransmisikan dalam pola dominan autosom dalam keluarga.

BRCA1 dan BRCA2 adalah gen supresor tumor yang biasanya memiliki tugas mengendalikan pertumbuhan sel dan kematian sel. Setiap orang memiliki dua BRCA1 (satu di setiap kromosom # 17) dan dua gen BRCA2 (satu di setiap kromosom # 13). Bila seseorang memiliki satu salinan gen yang telah diubah atau bermutasi dari gen BRCA1 atau BRCA2, risikonya terhadap berbagai jenis kanker meningkat:

Mutasi brca1

  • 50 persen menjadi 85 persen risiko seumur hidup untuk kanker payudara

  • 36 persen menjadi 82 persen risiko seumur hidup untuk kanker payudara kedua (bukan kemunculan tumor pertama)

  • 20 persen sampai 60 persen risiko seumur hidup untuk kanker ovarium

  • Peningkatan risiko jenis kanker lainnya, seperti kanker prostat

Mutasi brca2

  • 59 persen hingga 82 persen risiko seumur hidup untuk kanker payudara (pada wanita)

  • Resiko seumur hidup 6 persen untuk kanker payudara (pada pria)

  • Hingga 27 persen risiko seumur hidup untuk kanker ovarium

  • Peningkatan risiko jenis kanker lainnya, seperti pankreas, prostat, laring, kanker perut, dan melanoma

Kedua salinan gen supresor tumor harus diubah atau bermutasi sebelum seseorang terkena kanker. Di HBOC, mutasi pertama diwariskan dari ibu atau ayah dan karena itu hadir di semua sel tubuh. Ini disebut mutasi germline. Apakah seseorang yang memiliki mutasi germline akan mengembangkan kanker dan dimana kanker akan berkembang tergantung pada dimana (jenis sel) mutasi kedua terjadi. Misalnya, jika mutasi kedua ada di ovarium, maka kanker ovarium bisa berkembang. Jika di payudara, kanker payudara bisa berkembang. Proses pengembangan tumor sebenarnya membutuhkan mutasi pada beberapa gen kontrol pertumbuhan. Hilangnya kedua salinan BRCA1 atau BRCA2 hanyalah langkah pertama dalam prosesnya. Apa yang menyebabkan mutasi tambahan ini diakibatkan tidak diketahui. Kemungkinan penyebabnya meliputi paparan lingkungan kimia, fisik, atau biologi, atau kesalahan kebetulan dalam replikasi sel.

Beberapa individu yang telah mewarisi mutasi BRCA1 atau BRCA2 germline tidak pernah mengalami kanker karena mereka tidak pernah mendapatkan mutasi kedua yang diperlukan untuk menyingkirkan fungsi gen dan memulai proses pembentukan tumor. Hal ini bisa membuat kanker nampaknya melewatkan generasi dalam keluarga, padahal kenyataannya mutasi ada. Orang dengan mutasi, terlepas dari apakah mereka menderita kanker, bagaimanapun, memiliki kesempatan 50/50 untuk meneruskan mutasi ke generasi berikutnya.

Penting juga untuk diingat bahwa gen BRCA1 dan BRCA2 tidak terletak pada kromosom seks. Oleh karena itu, mutasi bisa diwariskan dari sisi ibu atau ayah keluarga.

Apa efek seorang pendiri?

Satu hal terakhir yang perlu dipahami tentang BRCA1 dan BRCA2 adalah konsep yang dikenal sebagai "efek pendiri." Mayoritas orang yang memiliki mutasi BRCA1 atau BRCA2 memiliki mutasi yang unik - yang spesifik untuk mereka dan keluarga mereka. Tanggal, ratusan mutasi unik telah diidentifikasi baik pada BRCA1 dan BRCA2. Namun, ada beberapa pengecualian. Misalnya, mutasi berulang spesifik ditemukan pada individu keturunan Yahudi Ashkenazi, dan orang-orang dari Belanda, Islandia, dan Swedia. Mutasi berulang dalam kelompok-kelompok ini karena efek pendirinya. "Pendiri" adalah sekelompok kecil orang yang, karena isolasi geografis atau religius, saling kawin silang. Ketika sekelompok kecil orang saling kawin silang selama beberapa generasi, mutasi langka tertentu dapat kambuh dan menjadi lebih umum. Dalam populasi, ini disebut efek pendiri.

Saat ini populasi Yahudi Ashkenazi berasal dari sekelompok kecil pendiri, yang satu atau lebih pasti telah membawa mutasi spesifik pada gen BRCA1 dan BRCA2. Secara khusus, ada tiga mutasi (dua di BRCA1 dan satu lagi di BRCA2) yang menyebabkan sebagian besar mutasi BRCA terlihat pada orang-orang keturunan Yahudi Ashkenazi. Informasi ini memiliki arti praktis dalam hal pengujian genetik karena beberapa laboratorium sekarang menawarkan panel mutasi "etnis-spesifik". Alih-alih mencari melalui seluruh gen setiap kali seseorang diuji, dalam beberapa kasus, laboratorium dapat terlebih dahulu mencari mutasi spesifik berdasarkan latar belakang etnis seseorang. Efek pendiri juga penting bagi orang-orang Yahudi Ashkenazi karena hal itu telah menyebabkan peningkatan mutasi BRCA pada populasi ini. Pada populasi umum, diperkirakan satu dari 800 individu memiliki mutasi pada BRCA1 atau BRCA2. Sebaliknya, satu dari 40 individu Ashkenazi memiliki salah satu mutasi berulang. Kejadian meningkat ini memiliki implikasi dalam hal menilai signifikansi riwayat keluarga kanker payudara dan ovarium pada orang Ashkenazi versus orang non-Ashkenazi.